Наукові новини, Том 2, № 4, 30 квітня 2020 року
ACE2, шипи, гідроксихлорокін і собаки
ACE2, шипи, гідроксихлорокін і собаки
Д. Демиденко (редактор)
Д. Демиденко (редактор)
Станом на 29 квітня 2020 року хвороба COVID-19 (COrona VIrus Disease 2019) була діагностована у 3 млн. людей і близько 200 тис померло з діагностованою наявністю коронавірусу SARS-CoV-2 (інша назва 2019-nCoV) [1].
Станом на 29 квітня 2020 року хвороба COVID-19 (COrona VIrus Disease 2019) була діагностована у 3 млн. людей і близько 200 тис померло з діагностованою наявністю коронавірусу SARS-CoV-2 (інша назва 2019-nCoV) [1].
Рецепторний білок на поверхні клітин або “замок” чи “ворота”, через який SARS-CoV-2 потрапляє до клітин, називається ACE2 (angiotensin-converting enzyme 2 – ангіотензин-конвертуючий фермент 2). Одна частина ACE2 – це фермент, який відрізає кінцеві компоненти деяких білкових молекул, таких як ангіотензин, виконуючи функцію їх деактивації. Але це не єдина функція ACE2, оскільки він взаємодіє не тільки з ангіотензином, окрім того він ще має іншу частину, що виконує функцію транспортування певних молекулярних компонентів. Загалом функція ACE2 до кінця не відома. У людському організмі ACE2 присутній у нирках, легенях, шлунково-кишковому тракті, мозку [2] та, за деякими непідтвердженими даними, на внутрішній поверхні носової порожнини. Зумовлена вищенаведеними особливостями багатофункціональність є основою участі ACE2, серед іншого, у регуляції кров’яного тиску, обміну речовин у нирках та легенях, функції серця та центральної нервової системи [2].
Рецепторний білок на поверхні клітин або “замок” чи “ворота”, через який SARS-CoV-2 потрапляє до клітин, називається ACE2 (angiotensin-converting enzyme 2 – ангіотензин-конвертуючий фермент 2). Одна частина ACE2 – це фермент, який відрізає кінцеві компоненти деяких білкових молекул, таких як ангіотензин, виконуючи функцію їх деактивації. Але це не єдина функція ACE2, оскільки він взаємодіє не тільки з ангіотензином, окрім того він ще має іншу частину, що виконує функцію транспортування певних молекулярних компонентів. Загалом функція ACE2 до кінця не відома. У людському організмі ACE2 присутній у нирках, легенях, шлунково-кишковому тракті, мозку [2] та, за деякими непідтвердженими даними, на внутрішній поверхні носової порожнини. Зумовлена вищенаведеними особливостями багатофункціональність є основою участі ACE2, серед іншого, у регуляції кров’яного тиску, обміну речовин у нирках та легенях, функції серця та центральної нервової системи [2].
Тобто SARS-CoV-2, використовуючи “ключ” - глікопротеїн його шипа, може проникати всюди де є ACE2 і прямо чи непрямо порушувати функціонування багатьох органів тіла людини [3].
Тобто SARS-CoV-2, використовуючи “ключ” - глікопротеїн його шипа, може проникати всюди де є ACE2 і прямо чи непрямо порушувати функціонування багатьох органів тіла людини [3].
Схематичне зображення SARS-CoV-2 (Центр по запобіганню і контролю хвороб (Centers for Disease Control and Prevention (CDC)), США)
Сруктуру “ключа” SARS-CoV-2, або глікопротеїна його шипа, було нещодавно визначено [4]. Також було виміряно його здатність зв’язуватись з ACE2. Виявилось, що вона в 10-20 разів вище здатності зв’язуватись з ACE2 шипа глікопротеїна віруса SARS-CoV-1 [4], що викликав епідемію SARS 2003-2004 років. Можливо цим і пояснюється набагато вища інфекційність SARS-CoV-2.
Сруктуру “ключа” SARS-CoV-2, або глікопротеїна його шипа, було нещодавно визначено [4]. Також було виміряно його здатність зв’язуватись з ACE2. Виявилось, що вона в 10-20 разів вище здатності зв’язуватись з ACE2 шипа глікопротеїна віруса SARS-CoV-1 [4], що викликав епідемію SARS 2003-2004 років. Можливо цим і пояснюється набагато вища інфекційність SARS-CoV-2.
Відсоток летальних випадків (приблизно 6%) говорить про те, що захисні механізми організму більшості людей успішно справляються з інфекцією. Хоча можливо роль грає і те, що структура ACE2 є дещо відмінною у різних людей і у одних SARS-CoV-2 легко потрапляє в клітини, а у інших потрапляє набагато гірше, або не потрапляє зовсім. Генетичні відмінності між людьми і відмінності стану організму різних людей скоріше за все є ще і причиною проблем з пошуком терапевтичних підходів для лікування COVID-19 [5].
Відсоток летальних випадків (приблизно 6%) говорить про те, що захисні механізми організму більшості людей успішно справляються з інфекцією. Хоча можливо роль грає і те, що структура ACE2 є дещо відмінною у різних людей і у одних SARS-CoV-2 легко потрапляє в клітини, а у інших потрапляє набагато гірше, або не потрапляє зовсім. Генетичні відмінності між людьми і відмінності стану організму різних людей скоріше за все є ще і причиною проблем з пошуком терапевтичних підходів для лікування COVID-19 [5].
Що до терапевтичних підходів, то багато медиків звернули увагу на гідроксихлорокін [6], який є м’яким імунодепресантом, тобто пригнічує імунну систему і може бути корисним коли імунна відповідь на інфекцію SARS-CoV-2 є занадто сильною і може бути летальною. Але дехто плутає гідроксихлорокін і хлорокін [7], який є набагато більш токсичним для організму людини.
Що до терапевтичних підходів, то багато медиків звернули увагу на гідроксихлорокін [6], який є м’яким імунодепресантом, тобто пригнічує імунну систему і може бути корисним коли імунна відповідь на інфекцію SARS-CoV-2 є занадто сильною і може бути летальною. Але дехто плутає гідроксихлорокін і хлорокін [7], який є набагато більш токсичним для організму людини.
Гідроксихлорокін, як і хлорокін, не має чітко визначеної мішені в організмі людини. Він діє на багато компонентів організму людини, маючи здебільшого загальну токсичність, яку першою відчуває імунна система, завдяки складності механізмів її функціонування. Це і є причиною його використання, як імунодепресанта.
Гідроксихлорокін, як і хлорокін, не має чітко визначеної мішені в організмі людини. Він діє на багато компонентів організму людини, маючи здебільшого загальну токсичність, яку першою відчуває імунна система, завдяки складності механізмів її функціонування. Це і є причиною його використання, як імунодепресанта.
Більш успішними терапевтичними агентами є ті, які вибірково впливають на компоненти вірусу. Пошук таких терапевтичних агентів часто ведеться через визначення тривимірних структур компонентів вірусу і подальший підбір і синтез хімічних сполук, які б могли блокувати функцію цих структур. Про визначення структури глікопротеїну шипа SARS-CoV-2 згадувалось вище. Також структуру протеази SARS-CoV-2 було визначено і опубліковано цього місяця [8]. Ці розшифровані структури прискорять пошук ліків для націленої проти-SARS-CoV-2 терапії.
Більш успішними терапевтичними агентами є ті, які вибірково впливають на компоненти вірусу. Пошук таких терапевтичних агентів часто ведеться через визначення тривимірних структур компонентів вірусу і подальший підбір і синтез хімічних сполук, які б могли блокувати функцію цих структур. Про визначення структури глікопротеїну шипа SARS-CoV-2 згадувалось вище. Також структуру протеази SARS-CoV-2 було визначено і опубліковано цього місяця [8]. Ці розшифровані структури прискорять пошук ліків для націленої проти-SARS-CoV-2 терапії.
Експерементально доведена здатність собак визначати патоген цитрусових ліберібактер азіатікус (Liberibacter asiaticus) була опублікована цього місяця [11]. Хворба цитрусових з назвою Хуанлонгбінг (HLB), що викликається ліберібактер азіатікус, є найбільш поширеною сучасною пандемічною хворобою цитрусових рослин.
Експерементально доведена здатність собак визначати патоген цитрусових ліберібактер азіатікус (Liberibacter asiaticus) була опублікована цього місяця [11]. Хворба цитрусових з назвою Хуанлонгбінг (HLB), що викликається ліберібактер азіатікус, є найбільш поширеною сучасною пандемічною хворобою цитрусових рослин.
Використані джерела:
Використані джерела:
1. Google.com (https://news.google.com/covid19/map?hl=uk&gl=UA&ceid=UA:uk)
1. Google.com (https://news.google.com/covid19/map?hl=uk&gl=UA&ceid=UA:uk)
2. ACE2 in Brain Physiology and Pathophysiology: Evidence from Transgenic Animal Models. Alenina N, Bader M. Neurochem Res. 2019 Jun;44(6):1323-1329. doi: 10.1007/s11064-018-2679-4. Epub 2018 Nov 15. Review (https://link.springer.com/article/10.1007/s11064-018-2679-4).
2. ACE2 in Brain Physiology and Pathophysiology: Evidence from Transgenic Animal Models. Alenina N, Bader M. Neurochem Res. 2019 Jun;44(6):1323-1329. doi: 10.1007/s11064-018-2679-4. Epub 2018 Nov 15. Review (https://link.springer.com/article/10.1007/s11064-018-2679-4).
3. A rampage through the body. Wadman M, Couzin-Frankel J, Kaiser J, Matacic C. Science. 2020 Apr 24;368(6489):356-360. doi: 10.1126/science.368.6489.356. (https://science.sciencemag.org/content/368/6489/356/tab-pdf)
3. A rampage through the body. Wadman M, Couzin-Frankel J, Kaiser J, Matacic C. Science. 2020 Apr 24;368(6489):356-360. doi: 10.1126/science.368.6489.356. (https://science.sciencemag.org/content/368/6489/356/tab-pdf)
4. Cryo-EM structure of the 2019-nCoV spike in the prefusion conformation. Wrapp D, Wang N, Corbett KS, Goldsmith JA, Hsieh CL, Abiona O, Graham BS, McLellan JS. Science. 2020 Mar 13;367(6483):1260-1263. doi: 10.1126/science.abb2507. Epub 2020 Feb 19. (https://science.sciencemag.org/content/367/6483/1260)
4. Cryo-EM structure of the 2019-nCoV spike in the prefusion conformation. Wrapp D, Wang N, Corbett KS, Goldsmith JA, Hsieh CL, Abiona O, Graham BS, McLellan JS. Science. 2020 Mar 13;367(6483):1260-1263. doi: 10.1126/science.abb2507. Epub 2020 Feb 19. (https://science.sciencemag.org/content/367/6483/1260)
5. How does COVID-19 kill? Uncertainty is hampering doctors' ability to choose treatments. Ledford H. Nature. 2020 Apr;580(7803):311-312. doi: 10.1038/d41586-020-01056-7. PMID: 32273618 DOI: 10.1038/d41586-020-01056-7 (https://www.nature.com/articles/d41586-020-01056-7)
5. How does COVID-19 kill? Uncertainty is hampering doctors' ability to choose treatments. Ledford H. Nature. 2020 Apr;580(7803):311-312. doi: 10.1038/d41586-020-01056-7. PMID: 32273618 DOI: 10.1038/d41586-020-01056-7 (https://www.nature.com/articles/d41586-020-01056-7)
6. Hydroxychloroquine (https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Hydroxychloroquine).
6. Hydroxychloroquine (https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Hydroxychloroquine).
7. Chloroquine (https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/chloroquine).
7. Chloroquine (https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/chloroquine).
8. Crystal structure of SARS-CoV-2 main protease provides a basis for design of improved α-ketoamide inhibitors. Science. 2020 Apr 24;368(6489):409-412. doi: 10.1126/science.abb3405. Epub 2020 Mar 20. Zhang L1,2, Lin D1,3, Sun X1,2, Curth U4, Drosten C5, Sauerhering L6,7, Becker S6,7, Rox K8,9, Hilgenfeld R10,2 (https://science.sciencemag.org/content/368/6489/409).
8. Crystal structure of SARS-CoV-2 main protease provides a basis for design of improved α-ketoamide inhibitors. Science. 2020 Apr 24;368(6489):409-412. doi: 10.1126/science.abb3405. Epub 2020 Mar 20. Zhang L1,2, Lin D1,3, Sun X1,2, Curth U4, Drosten C5, Sauerhering L6,7, Becker S6,7, Rox K8,9, Hilgenfeld R10,2 (https://science.sciencemag.org/content/368/6489/409).
9. Medical Detection Dogs is looking into whether man’s best friend could play a role in preventing the spread of Coronavirus. Благодійна організація Medical Detection Dogs (https://www.medicaldetectiondogs.org.uk/covid-19-dogs/)
9. Medical Detection Dogs is looking into whether man’s best friend could play a role in preventing the spread of Coronavirus. Благодійна організація Medical Detection Dogs (https://www.medicaldetectiondogs.org.uk/covid-19-dogs/)
10. Bio Detection Dogs, Благодійна організація Medical Detection Dogs (https://www.medicaldetectiondogs.org.uk/about-us/bio-detection-dogs/).
10. Bio Detection Dogs, Благодійна організація Medical Detection Dogs (https://www.medicaldetectiondogs.org.uk/about-us/bio-detection-dogs/).
11. Canine olfactory detection of a vectored phytobacterial pathogen, Liberibacter asiaticus, and integration with disease control. Gottwald T, Poole G, McCollum T, Hall D, Hartung J, Bai J, Luo W, Posny D, Duan YP, Taylor E, da Graça J, Polek M, Louws F, Schneider W. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020 Feb 18;117(7):3492-3501. doi: 10.1073/pnas.1914296117. Epub 2020 Feb 3 (https://www.pnas.org/content/117/7/3492).
11. Canine olfactory detection of a vectored phytobacterial pathogen, Liberibacter asiaticus, and integration with disease control. Gottwald T, Poole G, McCollum T, Hall D, Hartung J, Bai J, Luo W, Posny D, Duan YP, Taylor E, da Graça J, Polek M, Louws F, Schneider W. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020 Feb 18;117(7):3492-3501. doi: 10.1073/pnas.1914296117. Epub 2020 Feb 3 (https://www.pnas.org/content/117/7/3492).